Tracleer 125mg Menarini 60 viên

Thành phần

• Bosentan: 125mg.

Công dụng (Chỉ định)

• Điều trị trên bệnh nhân tăng áp lực động mạch phổi (PHA) theo phân nhóm II-IV của WHO.
• Giảm số lượng vết loét chi mới trên bệnh nhân xơ cứng động mạch hệ thống có loét chi.

Liều dùng

Tăng áp lực động mạch phổi:

Chế độ liều cho người lớn: Điều trị bằng bosentan nên được bắt đầu với liều 62,5mg, 2 lần mỗi ngày trong thời gian bốn tuần, sau đó tăng đến liều duy trì là 125mg, 2 lần mỗi ngày.

Chế độ liều cho trẻ em và trẻ vị thành niên: Không có nghiên cứu đầy đủ về tác dụng và độ an toàn trên bệnh nhân tuổi dưới 12. Chế độ dùng liều được sử dụng tại thử nghiệm AC-052-356 (BREATHE-3)

Bảng 1:

Liều 31,25mg được chia từ viên nén bao phim 62,5mg bằng dụng cụ chia viên. Tuy nhiên, không có số liệu về lượng hoạt chất của viên đã chia đôi. Thử nghiệm được thiết kế để xác định dược động học trên trẻ em. Tuy nhiên, số lượng bệnh nhân ở mỗi nhóm quá thấp để xác định được chế độ liều tối ưu cho các bệnh nhân dưới 12 tuổi. Kết quả dược động học cho thấy sinh khả dụng thấp hơn trên người lớn tăng áp lực động mạch phổi, điều này có thể dẫn đến việc chưa đạt được tác dụng tối ưu trên hệ thống mạch phổi. Không có số liệu đầy đủ về thay đổi huyết động học ở trẻ em. Dữ liệu lâm sàng dùng bosentan cho trẻ em dưới 1 tuổi còn hạn chế.

Xơ cứng động mạch hệ thống có loét chi:

• Chế độ liều cho người lớn: Điều trị với bosentan nên bắt đầu với liều 62,5 mg, hai lần một ngày trong vòng bốn tuần, tăng tới liều duy trì 125 mg, hai lần một ngày. Kinh nghiệm từ các thử nghiệm lâm sàng có kiểm soát cho thấy, chỉ định này giới hạn trong thời gian 6 tháng. Cần thường xuyên đánh giá sự đáp ứng trong điều trị và sự cần thiết tiếp tục điều trị.

Chế độ liều cho trẻ em và trẻ vị thành niên:

• Không có số liệu về an toàn và hiệu quả trên bệnh nhân dưới 18 tuổi.
• Chỉ có số liệu hạn chế trên bệnh nhân dưới 40kg. Để chọn liều cho các bệnh nhân này, xem bảng liều phần “Sử dụng cho trẻ em và trẻ vị thành niên”. Liều 31,25mg được chia từ viên nén 62,5mg không chia rãnh bằng dụng cụ chia liều. Tuy nhiên, không có số liệu về hàm lượng hoạt chất trong viên nén đã được chia đôi.
• Dừng điều trị: Chưa có kinh nghiệm đầy đủ về việc đột ngột dừng điều trị bằng bosentan. Không có bằng chứng về tác dụng dội ngược ác tính của thuốc. Để tránh tình trạng lâm sàng có thể xấu đi do tác dụng dội ngược có thể có, cần xem xét việc giảm dần liều, giảm một nửa trong vòng 3-7 ngày. Khuyến cáo nên theo dõi bệnh nhân chặt chẽ trong giai đoạn ngừng thuốc.
• Chế độ liều cho bệnh nhân có bệnh gan: Không cần điều chỉnh liều cho bệnh nhân suy giảm chức năng gan nhẹ (ví dụ như bệnh nhân Child-Pugh nhóm A) (xem phần “Dược động học”). Bosentan chống chỉ định trên bệnh nhân rối loạn chức năng gan vừa đến nặng hoặc khi aminotransferase lớn hơn ba lần giá trị bình thường tại thời điểm trước khi điều trị
• Xem phần Cảnh báo để xử trí trong trường hợp aminotransferase tăng trong quá trình điều trị.
• Chế độ liều cho bệnh nhân suy thận: Không cần điều chỉnh liều trên bệnh nhân suy giảm chức năng thận hoặc trên bệnh nhân lọc máu
• Chế độ liều trên bệnh nhân lớn tuổi: Không có nghiên cứu đầy đủ về tác động của độ tuổi đến việc điều trị bằng thuốc.

Cách dùng

• Bệnh nhân cần được bác sĩ có kinh nghiệm về bệnh tăng áp lực động mạch phổi và xơ cứng mạch hệ thống chỉ định điều trị và theo dõi.
• Bosentan nên được uống sáng và tối, cùng hoặc không cùng thức ăn.
• Nên nuốt cả viên nén bao phim với nước.

Quá liều

• Bosentan được điều trị trên người tình nguyện khỏe mạnh với liều đơn lên đến 2400mg và với bệnh nhân có bệnh khác ngoài tăng áp lực mạch phổi với liều 200mg/ngày trong hai tháng.
• Tác dụng không mong muốn thường gặp nhất là đau đầu, từ nhẹ đến trung bình. Liều quá lớn có thể dẫn đến giảm áp lực đáng kể, có thể đòi hỏi phải cần các biện pháp hỗ trợ tim mạch.
• Trong giai đoạn hậu marketing, quá liều đến 10.000mg được báo cáo ở bệnh nhân nam tuổi vị thành niên. Bệnh nhân có biểu hiện triệu chứng buồn nôn, nôn, hạ huyết áp, hoa mắt, toát mồ hôi và nhìn mờ.
• Bệnh nhân hồi phục hoàn toàn trong vòng 24 giờ sau khi được hỗ trợ huyết áp. Không thể sử dụng các biện pháp lọc máu với bệnh nhân quá liều bosentan.

Không sử dụng trong trường hợp sau (Chống chỉ định)

• Mẫn cảm với bosentan hoặc bất cứ thành phần nào của thuốc.
• Bệnh gan vừa đến nặng (Child Pugh nhóm B hoặc C
• Aminotransferase gan tăng trước khi điều trị, ví dụ như aspartate aminotransferase (AST) và/hoặc alanine aminotransferase (ALT) cao trên ba lần giá trị tối đa
• Phụ nữ có thai.
• Phụ nữ trong độ tuổi sinh đẻ không sử dụng các biện pháp tránh thai thích hợp.
• Sử dụng đồng thời với cyclosporin A và glibenclamid.

Tác dụng không mong muốn (Tác dụng phụ)

Tóm tắt các kết quả từ các thử nghiệm giả dược có kiểm soát:

Trên hai mươi thử nghiệm giả dược có kiểm soát được tiến hành trên các chỉ định điều trị, tổng số 2486 bệnh nhân được điều trị bằng bosentan, ở liều từ 100-2000 mg một ngày và 1838 bệnh nhân điều trị bằng giả dược. Khoảng thời gian điều trị trung bình là 45 tuần. Tác dụng không mong muốn thường gặp nhất (xảy ra trên ít nhất 1% bệnh nhân dùng bosentan và với tần xuất ít nhất trên 0,5% đối với nhóm dùng giả dược bao gồm: đau đầu (11,5% so với 9,8%), phù mạch/giữ nước (13,2% so với 10,9%), chức năng gan bất thường (99,9% so với 4,6%) và thiếu máu/giảm hemoglobin (9,9% so với 4,9%).

Tác dụng không mong muốn được phân hạng theo tần xuất sau: rất thường gặp (≥1/10); thường gặp (≥1/100 đến <1/10); không thường gặp (≥1/1,000 đến <1/100); hiếm gặp (≥1/10,000 đến <1/1,000); rất hiếm gặp (<1/10,000).

Báo cáo từ các nghiên cứu sau khi lưu hành trên thị trường được thể hiện bằng chữ in nghiêng. Nhóm tần xuất không tính đến các yếu tố khác như thời gian điều trị khác nhau, tình trạng trước khi điều trị và các đặc tính nền của bệnh nhân (Bảng 2).

1. Tần suất không ước tính được dựa trên các số liệu hiện có.
2. Phản ứng mẫn cảm được báo cáo trên 9,9% bệnh nhân dùng bosentan và 9,1% bệnh nhân dùng giả dược.
3. Đau đầu được báo cáo trên 11,5% bệnh nhân dùng bosentan và 9,8% bệnh nhân dùng giả dược.
4. Phản ứng loại này có thể liên quan đến các bệnh mắc kèm.
5. Phù hoặc giữ nước được báo cáo trên 13,2% bệnh nhân dùng bosentan và 10,9% bệnh nhân dùng giả dược.

Các nghiên cứu không kiểm soát trên bệnh nhi:

• Các dữ liệu an toàn trong nghiên cứu mở nhãn trên bệnh nhi (n=19, trong khoảng 3-15 tuổi, trung bình là 10 tuổi), uống viên nén bao phim bosentan 2 mg/kg x 2 lần mỗi ngày, trong thời gian 12 tuần tương tự dữ liệu lâm sàng quan sát thấy trong thử nghiệm trung tâm trên bệnh nhân trưởng thành bị tăng áp lực động mạch phổi. Trong nghiên cứu này, phản ứng phụ thường gặp nhất là đỏ bừng mặt (21%), đau đầu và chức năng gan bất thường (mỗi tác dụng phụ 16%).
• Các dữ liệu an toàn ở trẻ em dựa trên một phân tích gộp (100 bệnh nhân được điều trị với bosentan dạng viên phân tán) tương tự như quan sát thấy trong các thử nghiệm trung tâm trên bệnh nhân trưởng thành bị tăng áp lực động mạch phổi. Các phản ứng phụ thường gặp nhất là nhiễm trùng đường hô hấp trên (25%), tăng huyết áp động mạch phổi (20%), viêm mũi họng (17%), sốt (15%), nôn (13%), viêm phế quản (10%), đau bụng (10%), và tiêu chảy (10%). Không có khác biệt về tần suất xảy ra phản ứng phụ giữa các bệnh nhi trên và dưới 2 tuổi. Các phản ứng phụ bất thường gan và thiếu máu/giảm hemoglobin xảy ra tương ứng trên 9% và 5% bệnh nhân.
• Trong một nghiên cứu ngẫu nhiện với giả dược có kiểm soát được tiến hành ở những bệnh nhân tăng áp lực động mạch phổi tồn tại sơ sinh, tổng cộng 13 trẻ sơ sinh được điều trị bằng bosentan dạng viên phân tán với liều 2 mg/kg hai lần mỗi ngày (8 bệnh nhân dùng giả dược). Các tác dụng phụ thường gặp nhất đôi với các bệnh nhân dùng bosentan và dùng giả dược, tương ứng, là thiếu máu hoặc giảm hemoglobin (7 trong số 13 bệnh nhân hoặc 54%, và 2 trong số 8 bệnh nhân hoặc 25%), phù toàn thân (3 trong số 13 bệnh nhân hoặc 23%, và 0 trong số 8 bệnh nhân hoặc 0%), và nôn (2 trong số 13 bệnh nhân hoặc 15%, và 0 trong số 8 bệnh nhân hoặc 0%).

Thay đổi các trị số trên gan:

• Trong chương trình lâm sàng này, tăng aminotransferase ở gan phụ thuộc liều thường xuất hiện trong vòng 26 tuần điều trị, thường phát triển từ từ và chủ yếu là không có triệu chứng.
• Cơ chế của phản ứng phụ này không được rõ. Sự tăng aminotransferase có thể đảo ngược khi tiếp tục điều trị với liều bosentan duy trì nhưng có thể cần tạm dừng.
• Trong giai đoạn hậu marketing, xơ gan và suy gan hiếm gặp đã được báo cáo.
• Trên hai mươi thử nghiệm tích hợp có kiểm soát placebo, aminotransferase gan tăng gấp 3 lần giá trị bình thường tối đa được thấy trên 11,2% bệnh nhân trong nhóm điều trị với bosentan so với 2,4% trong nhóm bệnh nhân điều trị bằng placebo. Tăng trên 8 lần giá trị tối đa được thấy trên 3,6% bệnh nhân điều trị bằng bosentan và 0,4% bệnh nhân dùng giả dược. Tăng aminotransferase liên quan đến tăng bilirubin (trên 2 lần giá trị tối đa) mà không có bằng chứng về việc tắc mật trên 0,2% (5 bệnh nhân) dùng bosentan và 0,3% (6 bệnh nhân) dùng placebo.
• Trong phân tích gộp của bốn nghiên cứu nhi khoa trên chứng tăng huyết áp động mạch phổi, aminotransferase gan tăng trên 3 lần giá trị tối đa đã được quan sát thấy trên 2% số bệnh nhân.
• Trong một nghiên cứu nhỏ ngẫu nhiên với giả dược có kiểm soát được tiến hành trên bệnh nhân tăng áp lực động mạch phổi tồn tại sơ sinh, không có trường hợp nào aminotransferase gan tăng trên 3 lần giá trị tối đa trong thời gian điều trị, nhưng có một trường hợp viêm gan xảy ra 3 ngày sau khi kết thúc điều trị bosentan.

Thay đổi nồng độ hemoglobin:

• Trên hai mươi thử nghiệm tích hợp có kiểm soát placebo trên người trưởng thành, giảm nồng độ hemoglobin tới dưới 10g/dL từ mức bình thường được báo cáo 8,0% bệnh nhân điều trị bằng bosentan và 3,9% bệnh nhân điều trị bằng giả dược (xem phần “Cảnh báo”).
• Các trường hợp thiếu máu cần truyền khối hồng cầu được báo cáo trong giai đoạn hậu marketing.
• Trong một phân tích gộp của các nghiên cứu nhi khoa trên chứng tăng huyết áp động mạch phổi, nồng độ hemoglobin giảm xuống dưới 10g/dL được báo cáo ở 10% bệnh nhân. Không có báo cáo giảm hemoglobin xuống dưới 8g/dL.
• Trong một nghiên cứu nhỏ ngẫu nhiên với giả dược có kiểm soát được tiến hành trên bệnh nhân tăng áp lực động mạch phổi tồn tại sơ sinh, 6 trong số 13 trẻ được điều trị bằng bosentan được báo cáo là giảm hemoglobin xuống dưới mức giới hạn bình thường.

Thông báo cho bác sĩ những tác dụng không mong muốn gặp phải khi sử dụng thuốc.

Tương tác với các thuốc khác

• Bosentan là chất cảm ứng cytochrome P450 isoenzym CYP2C9 và CYP3A4. Các dữ liệu in vitro cho thấy CYP2C19 bị cảm ứng. Kết quả là nồng độ các thuốc bị chuyển hóa bởi các isoenzym này trong máu cũng bị giảm khi điều trị đồng thời với Bosentan. Cần xem xét khả năng tác dụng của các thuốc bị chuyển hóa bởi các isoenzym này có thể thay đổi. Liều dùng các thuốc này có thể phải được điều chỉnh khi bắt đầu hoặc kết thúc điều trị với bosentan hoặc khi thay đổi liều.
• Bosentan chuyển hóa bởi CYP2C9 và CYP3A4. Nếu các isoenzyme này bị ức chế, nồng độ bosentan trong huyết tương có thể tăng (xem ketoconazol). Sự ảnh hưởng của các chất ức chế CYP2C9 đến nồng độ bosentan chưa được nghiên cứu. Cần thận trọng khi phối hợp các thuốc dạng này. Fluconazol phần lớn ức chế CYP2C9 và CYP3A4 một phần nào đó nên có thể làm tăng đáng kể nồng độ bosentan trong huyết tương. Không khuyến cáo kết hợp này. Không khuyến cáo sử dụng đồng thời các chất có khả năng ức chế CYP3A4 (như ketoconazol, itraconazol và ritonavir) và chất ức chế CYP2C9 (như voriconazol) với bosentan.
• Các nghiên cứu đặc thù về tương tác với các thuốc này đưa ra kết quả như sau:
• Các thuốc tránh thai dạng hormon: Điều trị đồng thời bosentan 125 mg x 2 lần một ngày trong 7 ngày cùng với một thuốc tránh thai dạng uống (chứa norethisteron 1 mg và ethinyloestradiol 35 mcg) làm giảm AUC của norethisteron 14% và AUC của ethinyloestradiol 31%. Tuy nhiên, AUC của norethistron và ethynyloestradiol giảm lần lượt tới 56% và 66% trên người tình nguyện nữ riêng lẻ. Do vậy, dùng một mình thuốc tránh thai dạng hormon, không phụ thuộc với đường dùng thuốc (ví dụ như đường uống, tiêm bắp, tiêm dưới da, đặt âm đạo và các dạng cấy dưới da) không được xem là biện pháp tránh thai tin cậy.
• Cyclosporin A: Chống chỉ định điều trị đồng thời bosentan và cyclosporin A (xem phần “Tương tác”). Sau khi điều trị đồng thời, nồng độ bosentan thấp nhất lớn gấp 30 lần so với khi điều trị bosentan một mình. Tại trạng thái cân bằng, nồng độ bosentan trong huyết tương lớn gấp 3-4 lần so với nồng độ bosentan khi điều trị một mình. Cơ chế của tương tác này chưa được biết. Nồng độ cyclosporin A (một chất nền CYP3A4) giảm tới 50%. Cả cyclosporin và bosentan đều ức chế bơm xuất muối mật, điều này có thể làm tăng nồng độ aminotransferase.
• Tacrolimus, sirolimus: Điều trị đồng thời tacrolimus hoặc sirolimus và bosentan trên người chưa được nghiên cứu. Tương tự như điều trị đồng thời với cyclosporin A, điều trị đồng thời với tacrolimus hoặc sirolimus có thể làm dẫn đến việc tăng nồng độ bosentan trong huyết tương. Điều trị đồng thời với bosentan có thể làm giảm nồng độ tacrolimus hoặc sirolimus trong huyết tương. Vì lý do này, không khuyến cáo điều trị đồng thời bosentan với tacrolimus hoặc sirolimus. Bệnh nhân bắt buộc phải kết hợp điều trị như vậy phải được theo dõi chặt chẽ tác dụng không mong muốn của bosentan và nồng độ tacrolimus hoặc sirolimus trong huyết tương.
• Glibenclamid: Điều trị đồng thời bosentan 125 mg 2 lần một ngày trong 5 ngày làm giảm nồng độ glibenclamid trong huyết tương (một chất nền CYP3A4) tới 40%, có thể làm giảm tác dụng hạ đường huyết đáng kể. Nồng độ bosentan trong huyết tương giảm tới 29%. Hơn nữa, tỉ lệ bệnh nhân tăng aminotransferase cũng tăng trên những bệnh nhân này. Cả glibenclamid và bosentan ức chế bơm xuất muối mật, điều này có thể giải thích việc tăng nồng độ các aminotransferase. Do vậy, không nên sử dụng phối hợp này (xem phần “Chống chỉ định”). Không có số liệu tương tác với các sulfonylurea khác.
• Warfarin: Sử dụng đồng thời bosentan (500 mg, hai lần một ngày) dẫn đến giảm nồng độ S-warfarin và R-warfarin (chất nền của CYP2C9) tới 30%. Trên bệnh nhân tăng áp lực động mạch phổi mạn tính điều trị bằng warfarin, dùng bosentan 125 mg hai lần một ngày không cho thấy có tác dụng trên lâm sàng liên quan đến thời gian prothrombin/IRN. Không cần thiết phải điều chỉnh liều warfarin hoặc thuốc chống đông máu tương tự khi bắt đầu điều trị bằng bosentan. Tuy nhiên, khuyến cáo cần theo dõi chặt chẽ giá trị INR, đặc biệt khi bắt đầu điều trị và khi tăng liều.
• Simvastatin: Điều trị đồng thời bosentan 125 mg 2 lần một ngày trong 5 ngày làm giảm nồng độ simvastatin (một chất nền CYP3A4) trong huyết tương và chất chuyển hóa beta-hydroxyacid có hoạt tính tương ứng là 34% và 46%. Nồng độ của bosentan trong huyết tương không bị ảnh hưởng khi điều trị đồng thời với simvastatin. Cần xem xét việc theo dõi nồng độ cholesterol để điều chỉnh liều simvastatin.
• Ketoconazol: Điều trị đồng thời bosentan 62,5 mg hai lần một ngày trong 6 ngày và ketoconazol, một chất ức chế CYP3A4 mạnh, có thể làm tăng khoảng 2 lần nồng độ bosentan trong huyết tương. Không cần thiết phải điều chỉnh liều bosentan. Mặc dù chưa được chứng minh bằng các nghiên cứu in vivo, các chất ức chế CYP3A4 khác (như itraconazol và ritonavir) có thể gây tác dụng tương tự làm tăng nồng độ bosentan trong huyết tương. Tuy nhiên, nguy cơ này tồn tại trên bệnh nhân có chất chuyển hóa CYP2C9 kém và các bệnh nhân điều trị đồng thời với chất ức chế CYP3A4 và có thể làm tăng hơn nữa nồng độ bosentan, điều này có thể dẫn đến các tác dụng phụ nguy hiểm.
• Digoxin: Điều trị đồng thời bosentan 500 mg 2 lần một ngày trong 7 ngày có thể làm giảm diện tích dưới đường cong – AUC của digoxin 12%, nồng độ cực đại Cmax 9% và nồng độ cực tiểu Cmin 23%. Tác dụng này có thể liên quan đến việc giảm P-glycoprotein. Tương tác này hầu như không có giá trị trên lâm sàng.
• Rifampicin: Rifampicin là chất ức chế CYP2C9 và CYP3A4. Điều trị đồng thời rifampicin và bosentan 125 mg (2 lần một ngày x 7 ngày) làm giảm nồng độ bosentan tới khoảng 58%. Cần phải cân nhắc sự giảm hiệu quả điều trị của bosentan.
• Sildenafil: Điều trị đồng thời bosentan 125 mg 2 lần một ngày và sildenafil 80 mg 3 lần một ngày làm giảm diện tích dưới đường cong AUC của sildenafil 63% và làm tăng AUC của bosentan tới 50%. Phối hợp được dung nạp tốt. Không cần thiết phải điều chỉnh liều bosentan.
• Lopinavir+Ritonavir: Điều trị đồng thời bosentan 125 mg hai lần một ngày và lopinavir+ritonavir 400+100 mg hai lần một ngày trong 9,5 ngày trên người tình nguyện khỏe mạnh cho thấy tại ngày điều trị thứ 4, nồng độ bosentan trong huyết tương tăng cao gấp khoảng 48 lần so với nồng độ bosentan huyết tương trên người điều trị bằng bosentan một mình. Ở ngày thứ 10, nồng độ bosentan trong huyết tương gấp khoảng 5 lần nồng độ bosentan trong huyết tương khi điều trị bosentan một mình. Nồng độ của lopinavir và ritonavir ở trạng thái cân bằng giảm tương ứng khoảng 14% và 17%. Khi điều trị đồng thời với lopinavir+ritonavir hoặc chất ức chế protease dạng ritonavir khác, độ dung nạp bosentan và các thuốc HIV khác cần được theo dõi.

Lưu ý khi sử dụng (Cảnh báo và thận trọng)

Đánh giá nguy cơ-lợi ích của bosentan chưa được thực hiện trên bệnh nhân tăng áp lực động mạch phổi ở bệnh nhân mức độ nghiêm trọng tương ứng với độ I thang độ của WHO

Điều trị bằng bosentan chỉ nên bắt đầu khi áp lực tâm trương động mạch trên 85mmHg.

Điều trị bằng bosentan không có tác dụng trên vết loét chi sẵn có.

Chức năng gan:

• Tăng aminotransferase gan (aspartate và/hoặc alanine aminotransferase; AST và/hoặc ALT) do bosentan phụ thuộc liều. Thay đổi của các enzym gan thông thường xuất hiện trong 26 tuần đầu điều trị (“xem phần “Tác dụng ngoại ý”), mặc dù sau đó không xuất hiện. Tăng giá trị các enzym gan thường từ từ và không có triệu chứng. Aminotransferase có thể giảm dần khi tiếp tục điều trị bằng liều duy trì bosentan hoặc sau khi giảm liều. Tuy nhiên, có thể cần dừng thuốc. Trong số ít trường hợp, có xơ gan hoặc suy gan được báo cáo sau khi đưa thuốc ra lưu hành trên thị trường. Cơ chế của tác dụng không mong muốn này chưa được biết rõ.
• Sự tăng aminotransferase có thể liên quan một phần đến việc ức chế cạnh tranh thải trừ muối mật từ tế bào gan. Tuy nhiên, một cơ chế khác cũng chưa được chứng minh rõ ràng có thể liên quan đến việc suy giảm chức năng gan tiến triển. Không loại trừ khả năng tế bào gan bị phân hủy do tích tụ bosentan – có thể dẫn đến suy gan nghiêm trọng – hoặc do một cơ chế miễn dịch. Nguy cơ suy giảm chức năng gan có thể tăng nếu bosentan được điều trị đồng thời với thuốc ức chế bơm muối mật (BSEP), như rifampicin, glibenclamid và cyclosporin A (xem phần “Chống chỉ định” và “Tương tác”). Tuy nhiên, các dữ liệu về vấn đề này còn hạn chế.
• Giá trị aminotransferase phải được đo trước điều trị và hàng tháng trong suốt quá trình điều trị bằng bosentan. Thêm nữa, cần phải đo giá trị aminotransferase gan 2 tuần một lần mỗi khi tăng liều. Các khuyến cáo khi có tăng giá trị ALT/AST.

Khuyến cáo điều trị và kiểm soát:

• ALT/AST > 3 và ≤ 5 lần giá trị giá trị bình thường tối đa (UNV): Kiểm tra đo lại kết quả. Nếu vẫn khẳng định kết quả cũ, cần giảm liều hàng ngày hoặc dừng dùng thuốc và kiểm tra giá trị aminotransferase tối thiểu 2 lần/tuần. Khi giá trị aminotransferase trở lại mức trước khi điều trị, có thể bắt đầu tiếp tục điều trị bằng bosentan theo hướng dẫn dưới.
• ALT/AST > 5 và ≤ 8 giá trị bình thường tối đa: Kiểm tra đo lại kết quả. Nếu vẫn khẳng định kết quả cũ, cần giảm liều hàng ngày hoặc dừng dùng thuốc và kiểm tra giá trị aminotransferase tối thiểu 2 lần/tuần. Khi giá trị aminotransferase trở lại mức trước khi điều trị, có thể bắt đầu tiếp tục điều trị bằng bosentan theo hướng dẫn dưới.
• ALT/AST > 8 lần giá trị bình thường tối đa: Phải dừng thuốc. Không điều trị lại.
• Nếu biểu hiện các triệu chứng liên quan đến suy giảm chức năng gan, ví dụ như nôn, buồn nôn, sốt, đau dạ dày, vàng da, mệt bất thường, triệu chứng giống cúm (đau khớp xương, đau cơ, sốt), cần dừng điều trị. Không xem xét việc tiếp tục điều trị lại bằng bosentan.

Tiếp tục điều trị:

• Tiếp tục điều trị chỉ được xem xét khi xác định lợi ích điều trị vượt trội so với nguy cơ có thể có và giá trị aminotransferase gan trở lại mức trước khi điều trị. Khuyến cáo cần tham vấn bác sỹ chuyên khoa về gan. Nếu bắt đầu điều trị lại, cần tuân thủ chế độ liều trong phần “Chế độ liều và cách dùng”. Sau khi bắt đầu điều trị lại, cần kiểm soát mức aminotransferase trong vòng 3 ngày đầu, sau 2 tuần và sau đó theo khuyến cáo ở phần trên.

Nồng độ hemoglobin:

• Nồng độ hemoglobin giảm có phụ thuộc vào liều điều trị bosentan (xem phần “Tác dụng ngoại ý”). Việc giảm nồng độ hemoglobin không tiến triển mà ổn định trong vòng 4-12 tuần đầu sau khi bắt đầu điều trị trong nghiên cứu có kiểm soát dùng placebo. Các trường hợp thiếu máu cần truyền erythrocyte được báo cáo trong giai đoạn hậu marketing (xem phần “Tác dụng ngoại ý”). Khuyến cáo nên kiểm tra nồng độ hemoglobin trước khi bắt đầu điều trị, hàng tháng trong 4 tháng đầu và sau đó 3 tháng một lần. Nếu nồng độ hemoglobin giảm trên lâm sàng, cần đánh giá và xác định nguyên nhân và có biện pháp điều trị thích hợp. Các bệnh nhân điều trị bằng thuốc chống đông máu đường uống khuyến cáo cần giám sát chặt chẽ giá trị INR, đặc biệt khi bắt đầu điều trị và khi tăng liều.

Thiếu máu hồng cầu liềm:

• Có báo cáo hậu marketing có liên quan đến việc tăng thiếu máu hồng cầu liềm ở bệnh nhân có bệnh hồng cầu liềm trước khi điều trị.

Sử dụng trên bệnh nhân tắc nghẽn mạch phổi (Pulmonary veno-occlusive disease – PVOD):

• Có các nghiên cứu về trường hợp phù phổi khi điều trị bằng các thuốc giãn mạch (chủ yếu là các prostacyclins) trên bệnh nhân tắc nghẽn mạch phổi. Trong nguyên nhân này, nếu triệu chứng phù phổi tiến triển trên bệnh nhân tăng áp lực động mạch phổi (PAH) sau điều trị bằng bosentan, cần xem xét việc liên quan đến bệnh tắc nghẽn mạch. Có các nghiên cứu hậu marketing về phù phổi trên bệnh nhân nghi ngờ có bệnh tắc nghẽn mạch phổi khi điều trị với bosentan.

Sử dụng trên bệnh nhân tăng áp lực động mạch phổi theo sau suy tim trái:

• Trong nghiên cứu có kiểm soát dùng placebo trên bệnh nhân tăng áp lực động mạch phổi, phù mạch và giảm hemoglobin được báo cáo nhưng không làm tăng tỉ lệ nhập viện do tình trạng lâm sàng xấu đi. Trong một nghiên cứu trên bệnh nhân suy tim mạn tính nặng, có tăng số lần nhập viện do ứ dịch sau khi bắt đầu điều trị. Do các bệnh nhân tăng áp lực động mạch phổi thường đồng thời có suy tim trái và ứ dịch được quan sát thấy trên các bệnh nhân tăng áp lực động mạch phổi trong các nghiên cứu có kiểm soát với giả dược khi điều trị bằng bosentan, khuyến cáo cần giám sát các triệu chứng ứ nước (ví dụ như tăng cân). Trong trường hợp này, khuyến cáo nên bắt đầu điều trị bằng thuốc lợi tiểu hoặc tăng liều thuốc lợi tiểu. Các bệnh nhân có triệu chứng ứ nước cần được điều trị với thuốc lợi tiểu trước khi bắt đầu điều trị bằng bosentan.

Tăng áp lực động mạch phổi trên bệnh nhân nhiễm HIV:

• Kinh nghiệm sử dụng bosentan trên bệnh nhân tăng áp lực động mạch phổi và nhiễm HIV đang điều trị bằng thuốc kháng virus còn hạn chế. Một nghiên cứu về tương tác thuốc giữa bosentan và lopinavir+ritonavir trên người khỏe cho thấy có tăng nồng độ bosentan, xem phần Tương tác.
• Khi bắt đầu điều trị bằng bosentan trên bệnh nhân phải dùng thuốc ức chế prostease kiểu ritonavir, cần theo dõi cẩn thận sự dung nạp với bosentan trên bệnh nhân. Do có thể các tương tác ảnh hưởng đến tác dụng của thuốc kháng virus, bệnh nhân nhiễm HIV cần được theo dõi cẩn thận.

Epoprostenol:

• Sự phối hợp bosentan và epoprostenol được nghiên cứu trên 2 thử nghiệm: BREATHE-2 và BREATHE-3.
• BREATH-2 là nghiên cứu mù đôi, ngẫu nhiên đa trung tâm với bosentan (n=22) và giả dược (n=11) trên 33 bệnh nhân tăng áp lực động mạch phổi nặng, đồng thời được dùng epoprostenol.
• BREATHE-3 là một nghiên cứu có kiểm soát, nhãn mở. 10 trên 19 bệnh nhân nhi được dùng đồng thời bosentan và epoprostenol trong vòng 12 tuần.
• Các dữ liệu an toàn ở nhóm này không khác các dữ liệu an toàn khi dùng riêng rẽ từng hoạt chất và liệu pháp phối hợp được dung nạp tốt ở cả nhóm trẻ em và người lớn.
• Trong nghiên cứu trên người lớn, hai bệnh nhân dùng bosentan/epoprostenol tử vong do bệnh tiến triển. Hiệu quả lâm sàng của việc kết hợp thuốc chưa được chứng minh.

Phụ nữ mang thai và cho con bú

• Phụ nữ mang thai: Độc tính trên sinh sản được phát hiện trên các thử nghiệm trên động vật (về tác động gây quái thai và độc trên phôi; xem phần “An toàn tiền lâm sàng”). Chỉ có một vài báo cáo hậu marketing về việc sử dụng bosentan trên phụ nữ có thai. Bosentan chống chỉ định trên phụ nữa có thai
• Phụ nữ cho con bú: Việc bosentan có thể qua được sữa mẹ hay không chưa được biết. Người mẹ đang nuôi con bằng sữa mẹ điều trị bằng bosentan cần được cai sữa cho em bé.

Người lái xe và vận hành máy móc

• Không có nghiên cứu nào được thực hiện về tác động của bosentan trên khả năng lái xe và vận hành máy móc. Bosentan có thể gây chóng mặt, làm ảnh hưởng đến khả năng lái xe hoặc vận hành máy móc.

Bảo quản

• Nơi khô, tránh ánh sáng, nhiệt độ dưới 30°C.