Apigrandin 2 Apimed 10 vỉ x 10 viên (Repaglinide)

Thành phần

• Repaglinide: 2mg

Công dụng (Chỉ định)

• Repaglinid được chỉ định điều trị cho người bị đái tháo đường tuýp 2 khi chế độ ăn kiêng, giảm cân và tập thể dục không kiểm soát được sự tăng đường huyết.
• Repaglinid có thể được chỉ định dùng phối hợp với metformin ở người bị đái tháo đường týp 2, khi dùng đơn trị liệu metformin không kiểm soát được đường huyết.
• Khởi đầu điều trị như là sự hỗ trợ cùng với chế độ ăn kiêng và tập thể dục để giảm lượng đường trong máu liên quan đến bữa ăn.

Liều dùng

Repaglinid được uống trước mỗi bữa ăn và được điều chỉnh liều theo từng cá nhân để tối ưu hóa việc kiểm soát đường huyết. Ngoài việc bệnh nhân thường xuyên tự theo dõi lượng glucose trong máu hay trong nước tiểu, bác sĩ cần kiểm tra định kỳ lượng đường huyết của bệnh nhân được để xác định liều điều trị tối thiểu đạt hiệu quả. Nồng độ HbAlC (hemoglobin glycosylated) có ảnh hưởng trong việc theo dồi đáp ứng điều trị của bệnh nhân. Cần thiết theo dõi định kỳ để phát hiện thuốc không có hiệu quả ngay từ đầu trong việc làm hạ lượng glucose trong máu khi dùng liều tối đa được khuyến cáo (thường gọi là thất bại nguyên phát) hay để phát hiện thuốc giảm đáp ứng với điều trị, dẫn đến không còn hiệu quả làm hạ đường huyết sau khoảng thời gian điều trị ban đầu có hiệu quả do tiến triển của bệnh đái tháo đường (gọi là thất bại thứ phát).

Ở bệnh nhân đái tháo đường tuýp 2 kiểm soát tốt chế độ ăn kiêng, trong khoảng thời kỳ mất kiếm soát tạm thời lượng đường huyết có thể điều trị bằng repaglinid thời gian ngắn.

Liều khởi đầu:

• Liều sẽ do bác sĩ quyết định tùy theo nhu cầu của từng bệnh nhân.
• Liều khởi đầu khuyên dùng là 0,5 mg. Sau 1 đến 2 tuần nên điều chỉnh liều lại (dựa trên đáp ứng lượng đường trong máu)
• Nếu repaglidine được dùng để thay thế cho các thuốc chống đái tháo đường khác, liều khởi đầu khuyến cáo là 1 mg.

Liều duy trì:

• Khuyến cáo dùng liều đon tối đa 4 mg cùng với những bữa ăn chính.
• Tổng liều tối đa trong ngày không nên vượt quá 16 mg.

Nhóm bệnh nhân đặc biệt:

Người cao tuổi:

• Không có nghiên cứu lâm sàng nào thực hiện ở những bệnh nhân trên 75 tuổi.

Bệnh nhân suy thận:

• Repaglidine được bài tiết chủ yếu qua mật, do đó quá trình bài tiết của thuốc không bị ảnh hưởng khi bệnh nhân bị rối loạn chức năng thận.
• Trong một liều có 8% repaglinid bài tiết qua thận và tổng độ thanh thải trong huyết thanh của thuốc giảm ở bệnh nhân bị suy thận. Bởi vì có sự gia tăng sự nhạy cảm đối với insulin trên bệnh nhân đái tháo đường kèm với suy thận, nên thận trọng khi điều chỉnh liều ở những bệnh nhân này.

Bệnh nhân suy gan:

• Không có nghiên cứu được thực hiện trên bệnh nhân bị suy gan

Bệnh nhân suy nhược hay suy dinh dưỡng:

• Nên thận trọng và cẩn thận trong việc điều chỉnh liều trên bệnh nhân bị suy nhược hay suy dinh dưỡng để tránh các phản ứng hạ đường huyết.
• Bệnh nhân đang diều trị với các thuốc hạ đường huyết khác.
• Bệnh nhân có thể trực tiếp thay đổi từ các thuốc hạ đường huyết khác sang điều trị với Repaglinid. Tuy nhiên, không có mối quan hệ liều lượng chính xác giữa các thuốc hạ đường huyết khác với rcpagilinide. Liều repaglinid khởi đầu tối đa được khuyến cáo trên những bệnh nhân này là 1 mg trước các bữa ăn chính.
• Repaglinid có thể dùng phối hợp với metformin khi dùng đơn trị liệu metformin không thể kiểm soát được lượng đường huyết. Trong trường hợp này, nên duy trì liều của metformin như cũ và uống đồng thời với repaglinid. Liều khởi đầu của repaglinid lúc này là 0,5 mg, uống trước bữa ăn chính. Điều chỉnh liều dựa trên đáp ứng lượng đường huyết giống như lúc dùng đơn trị liệu.

Trẻ em:

• Chưa có nghiên cứu lâm sàng về an toàn và hiệu quả của repaglinid trên bệnh nhân nhỏ hơn 18 tuổi. Không có dữ liệu nghiên cứu sẵn có.

Cách dùng

• Dùng đường uống
• Dùng repaglinid trước bữa ăn chính.

Quá liều

• Repaglinid được điều chỉnh liều hàng tuần tăng dần từ 4 – 20 mg x 4 lần/ngày trong 6 tuần. Không có bất kì lo ngại về tính an toàn nào.
• Do nghiên cứu đã tránh được sự hạ đường huyết bằng cách tăng lượng calorie nạp vào, sự quá liều sẽ dẫn đến tác dụng hạ đường huyết quá mức với các triệu chứng như chóng mặt, đổ mồ hôi, run, đau đầu, …
• Nếu xảy ra các triệu chứng này, phải có biện pháp xử trí hiệu quả tình trạng hạ đường huyết (có thể dùng carbohydrat qua đường uống). Nếu hạ đường huyết nghiêm trọng kèm co giật, mất ý thức hoặc ngất, phải xử trí bằng cách tiêm tĩnh mạch glucose.

Không sử dụng trong trường hợp sau (Chống chỉ định)

• Quá mẫn với repaglinid hay với bất kỳ thành phần nào của thuốc.
• Bệnh nhân đái tháo đường tuýp 1 (phụ thuộc insulin), âm tính với C-peptid.
• Bệnh nhân đái tháo đường bị nhiễm acid-ceton hôn mê hoặc không hôn mê.
• Người bị rối loạn chức năng gan nặng.
• Sử dụng đồng thời với gemfibrozil

Tác dụng không mong muốn (Tác dụng phụ)

Dựa trên kinh nghiệm điều trị với repaglinid và với các thuốc hạ đường huyết khác, các tác dụng không mong muốn sau đây được ghi nhận với tần suất xác định như sau: thường gặp (>1/100 đến <1/10); ít gặp (>1/1000 đến <1/100); hiếm gặp (> 1/10000 đến < 1/1 000); rất hiếm gặp (< 1/10000) và chưa biết (không thể ước tính từ các dữ liệu có sẵn).

Xem phần Mô tả các tác dụng không mong muốn chọn lọc dưới đây:

Mô tả các tác dụng không mong muốn đưọc chọn lọc

Phản ứng dị ứng:

• Phản ứng quá mẫn toàn thân (ví dụ như phản ứng phản vệ), hay các phản ứng miễn dịch như viêm mạch.

Rối loạn khúc xạ:

• Việc thay đổi nồng độ đường huyết được biết là nguyên nhân gây ra rối loạn thị giác tạm thời, đặc biệt là trong giai đoạn đầu của quá trình điều trị. Những rối loạn như vậy chỉ được báo cáo trong rất ít trường hợp sau khi bắt đầu điều trị với repaglinid. Trong các thử nghiệm lâm sàng, không có trường hợp rối loạn thị lực nào dẫn đến phải ngừng điều trị bằng repaglinid.

Chức năng gan bất thường, tăng men gan:

• Các trường hợp tăng men gan đã được báo cáo trong suốt quá trình điều trị bằng repaglinid. Hầu hết các trường hợp đều nhẹ và thoáng qua, và rất ít bệnh nhân ngưng điều trị do tăng men gan. Trong rất ít trường hợp, có xảy ra rối loạn chức năng gan trầm trọng.

Phản ứng quá mẫn:

• Các phản ứng quá mẫn của da có thể xảy ra như đỏ da, ngứa, phát ban và nổi mề đay. Không có lý do để nghi ngờ dị ứng chéo với các thuốc nhóm sulphonyl urea do giữa các thuốc này có cấu trúc hóa học khác nhau.

Thông báo cho bác sĩ những tác dụng không mong muốn gặp phải khi sử dụng thuốc.

Tương tác với các thuốc khác

Một số thuốc được biết là có ảnh hưởng đến sự trao đổi chất của repaglinid. Do đó bác sĩ nên cân nhắc các tương tác có thể xảy ra giữa:

• Dữ liệu in vitro cho thấy repaglinid được chuyển hóa chủ yếu bởi CYP2C8, nhưng cũng được chuyển hóa bởi CY3A4. Dữ liệu lâm sàng trên người tình nguyện khỏe mạnh cho thấy CYP2C8 là enzym quan trọng nhất trong chuyển hóa repaglinid cùng với một phần nhỏ bởi CYP3A4, phần này có thể tăng lên nếu CYP2C8 bị ức chế. Vì vậy, sự chuyển hóa, và do đó thanh thải của repaglinid, có thể bị thay đổi bởi các chất ảnh hưởng đến những enzym cytochrom P-450 này thông qua sự ức chế hoặc cảm ứng. Đặc biệt thận trọng khi dùng đồng thời các chất ức chế cả CYP2C8 và 3A4 với repaglinid.
• Dựa trên dữ liệu in vitro, repaglinid là một cơ chất cho sự hấp thu chủ động tại gan (protein vận chuyển anion hữu cơ OATP1B1). Các chất ức chế OATP1B1 cũng có thể làm tăng nồng độ huyết tương của repaglinid, như ciclosporin. (xem dưới đây).
• Các thuốc sau có thể làm tăng và/ hoặc kéo dài tác dụng hạ glucose huyết của repaglinid: Gemfibrozil, clarithromycin, itraconazol, ketokonazol, trimethoprim, ciclosporin, deferasirox, clopidogrel, các thuốc điều trị đái tháo đường khác, các thuốc ức chế monoamine oxidase (MAOI), các thuốc chẹn beta không chọn lọc, các thuốc ức chế enzym chuyển angiotensin (ACE), salicylat, NSAIDs, octreotid, alcohol, và các steroid đồng hóa.
• Uống đồng thời gemfibrozil (600 mg X 2 lần/ ngày), một thuốc ức chế CYP2C8, và repaglinid (liều đơn 0,25 mg) ở người tình nguyện khỏe mạnh làm tăng AUC và Cmax của repaglinid lần lượt gấp 8,1 lần và 2,4 lần. Thời gian bán thải kéo dài từ 1,3 giờ đến 3,7 giờ, có thể làm tăng và kéo dài tác dụng hạ glucose huyết của repaglinid, và nồng độ repaglinid huyết tương lúc 7 giờ tăng gấp 28,6 lần do gemfibrozil. Chống chi định dùng đồng thời gemfibrozil và repaglinid.
• Điều trị phối hợp trimethoprim – một thuốc ức chế trung bình CYP2C8 (160 mg X 2 lần/ ngày), với repaglinid (liều đơn 0,25 mg) làm tăng AUC, Cmax và t1/2(tương ứng là 1,6 lần, 1,4 lần và 1,2 lần) và không ảnh hưởng đáng kể đến mức glucose huyết. Đã có báo cáo thiếu tác dụng dược lực ở dưới liều điều trị 0,25 mg repaglinid. Do thông tin an toàn của phối hợp này chưa được chứng minh với liều trên 0,25 mg repaglinid và 320 mg trimethoprim, tránh dùng đồng thời trimethoprim với repaglinid. Nếu việc sử dụng đồng thời là cần thiết, theo dõi cẩn thận glucose huyết và theo dõi lâm sàng chặt chẽ.
• Rifampicin, là chất gây cảm ứng mạnh với CYP3A4 và cả CYP2C8, vừa cảm ứng vừa ức chế chuyển hóa repaglinid. Điều trị trước 7 ngày với rifampicin (600 mg), sau đó dùng đồng thời repaglinid (liều đơn 4 mg) vào ngày thứ 7 làm giảm AUC 50% (phối hợp tác dụng cảm ứng và ức chế). Khi dùng repaglinid vào 24 giờ sau khi dùng liều rifampicin cuôi cùng, AUC repaglinid giảm 80% (chỉ có tác dụng cảm ứng). Do đó, khi dùng đông thời rifampicin và repaglinid có thê cân chỉnh liều repaglinid dựa trên nông độ glucose huyết được theo dõi chặt chẽ cả khi khởi đầu điều trị với rifampicin (ức chế cấp), sau khi dùng thuốc (cả ức chế và cảm ứng), ngưng thuốc (chỉ có tác dụng cảm ứng) và đến khoảng 2 tuần sau khi ngưng rifampicin, khi mà không còn tác dụng cảm ứng của rifampicin nữa. Không thể loại trừ các thuốc cảm ứng khác, như phenytoin, carbamazepin, phenobarbital, cỏ St. John, có thể có tác dụng tương tự.
• Đã thực hiện nghiên cứu hiệu quả của ketoconazol, tiền chất của thuốc ức chế mạnh và cạnh tranh CYP3A4 lên dược động học của repaglinid ở những người khởe mạnh. Dùng đồng thời 200 mg ketoconazol làm tăng repaglinid (AUC và Cmax) gấp 1,2 lần với nồng độ glucose huyết thấp hơn 8% (liều đơn 4 mg repaglinid). Dùng đông thời 100 mg itraconazol, một thuốc ức chế CYP3A4, cũng đã được nghiên cứu ở người tình nguyện khỏe mạnh, làm tăng AUC gấp 1,4 lần. Không có ảnh hưởng đáng kể nào đối với mức glucose huyết ở người tình nguyện khỏe mạnh. Trong một nghiên cứu tương tác thuốc ở người tình nguyện khỏe mạnh, dùng đồng thời 250 mg Clarithromycin, một thuốc ức chế mạnh CYP3A4, làm tăng nhẹ repaglinid (AUC) 1,4 lần và Cmax 1,7 lần, tăng AUC trung bình của insulin huyết thanh 1,5 lần và nồng độ tối đa 1,6 lần. Cơ chế chính xác của sự tương tác này không rõ ràng.
• Trong một nghiên cứu được thực hiện ở người tình nguyện khỏe mạnh, dùng đồng thời repaglinid (liều đơn 0,25 mg) và Ciclosporin (liều lặp lại 100 mg) làm tăng AUC và Cmax repaglinid tương ứng khoảng 2,5 lần và 1,8 lần. Do tương tác chưa được chứng minh với liều trên 0,25 mg repaglinid, tránh dùng đồng thời Ciclosporin với repaglinid. Nếu cần thiết phải phối hợp điều trị, nên thực hiện theo dõi lâm sàng và đo đường huyết cẩn thận.
• Trong một nghiên cứu tương tác thuốc trên những người tình nguyện khỏe mạnh, dùng đồng thời deferasirox (30 mg/ kg/ ngày, 4 ngày), một chất ức chế trung bình CYP2C8 và CYP3A4, và repaglinid (liều đơn, 0,5 mg) làm tăng AUC repaglinid 2,3 lần (90% C1 [2,03 – 2,63]), tăng Cmax lên 1,6 lần (90% C1 [1,42 – 1,84]), và giảm nhẹ, đáng kể giá trị glucose huyết. Vì tương tác này chưa được chứng minh với liều cao hơn 0,5 mg, tránh dùng đồng thời deferasirox với repaglinid. Nếu cần thiết phải phối hợp điều trị, nên thực hiện theo dõi lâm sàng và đo đường huyết cẩn thận.
• Dùng đồng thời Clopidogrel – một thuốc ức chế CYP2C8 với liều nạp 300 mg làm tăng sự phơi nhiễm của repaglinid (AUC0-∞) gấp 5,1 lần và tiếp tục dùng (với liều 75 mg/ngày) tăng sự phơi nhiễm của repaglinid (AUC0-∞) gấp 3,9 lần. Đồng thời quan sát thấy nồng độ đường huyết giảm đáng kể. Dữ liệu an toàn chưa được thiết lập, vì vậv nên tránh sử dụng đồng thời clơpidogrel và repaglinid. Nếu cần phải sử dụng đồng thời, phải theo dối nồng độ đường huyết và tình trạng lâm sàng của bệnh nhân cẩn thận.
• Các thuốc chẹn beta có thể che lấp các triệu chứng hạ glucose huyết.
• Dùng phối hợp với những hợp chất khác được chuyển hóa bởi CYP3A4, Cimetidin, nifedipin oestrogen, simvastatin với repaglinid không thay đổi đáng kể các thông số dược động học của repaglinid
• Repaglinid không có ảnh hưởng lâm sàng liên quan đến các đặc tính dược động học của digoxin, theophyllin hoặc warfarin ở trạng thái ổn định khi thử nghiệm trên những người tình nguyện khỏe mạnh. Do đó không điều chỉnh liều đối với những loại thuốc này khi phối hợp với repaglinid.
• Những thuốc sau đày có thể làm giảm tác dụng hạ đường huyết của repaglinid: thuốc tránh thai dạng uống, rifampicin, barbiturat, Carbamazepin, thiazid, corticosteroid, danazol, hormon tuyến giáp và các thuốc cường giao cảm sympathomimetic. Khi các thuốc này được dùng hoặc ngưng dùng ở bệnh nhân đang điều trị với repaglinid, bệnh nhân nên được theo dõi chặt chẽ những thay đổi trong kiểm soát đường huyết.
• Khi repaglinid được dùng chung với các thuốc chủ yếu bài tiết qua mật, tương tự như repaglinid thì cần xem xét bất kỳ khả năng tương tác thuốc có thể xảy ra.

Trẻ em:

• Chưa thực hiện nghiên cứu tương tác ở trẻ em và thanh thiếu niên.

Lưu ý khi sử dụng (Cảnh báo và thận trọng)

Cảnh báo chung:

• Chỉ nên kê đơn repaglinid khi kiểm soát đường huyết kém và các triệu chứng của bệnh đái tháo đường vẫn tồn tại mặc dù đã cố gắng ăn kiêng, luyện tập hợp lý và giảm cân.
• Các bệnh nhân đã sử dụng ổn định các loại thuốc giúp hạ đường huyết đường uống có thể mất kiểm soát đường huyết nếu gặp phải tình trạng stress như sốt, chấn thương, nhiễm trùng hay phẫu thuật. Trong trường hợp này, nên ngừng dùng repaglinid và điều trị thay thế tạm thời bằng insulin.

Hạ đường huyết:

• Giống như các thuốc kích thích tiết insulin khác, repaglinid có khả năng gây hạ đường huyết.
• Phổi hợp với các thuốc kích thích tiết insulin.
• Theo thời gian, tác dụng hạ glucose trong máu của các thuốc hạ đường huyết giảm trên nhiều bệnh nhân. Điều này có thể do tiến triển nghiêm trọng của bệnh đái tháo đường hay do cơ thể giảm đáp ứrg với thuốc. Hiện tượng này được gọi là thất bại thứ phát, để phân biệt với thất bại nguyên phát khi mà thuốc không có hiệu quả trên mỗi bệnh nhân ngay từ lúc bắt đầu điều trị. cần phải đánh giá điều chỉnh liều và sự tuân thủ chế độ ăn kiêng và luyện tập trước khi phân loại bệnh nhân thuộc nhóm thất bại thứ phát.
• Repaglinid tác động thông qua vị trí liên kết đặc trưng và tác dụng ngắn lên tế bào beta. Chưa thực hiện nghiên cứu lâm sàng về việc sử dụng repaglinid trên bệnh nhân bị thất bại thứ phát khi dùng thuốc kích thích tiết insulin. Nghiên cứu lâm sàng cho dạng kết hợp dùng repaglinid với các thuốc kích thích tiết insulin khác chưa được thực hiện.

Phối hợp với insulin NPH (Nếutral Protamine Hagedorn) hay thiazolidinedion:

• Đã thực hiện các thử nghiệm điều trị kết hợp repaglinid với insulin NPH hoặc thiazolidinedion.
• Tuy nhiên, vẫn tồn tại những rủi ro – nguy cơ khi so sánh với các liệu pháp phổi hợp khác.

Phối hợp với metformin:

• Điều trị kết hợp với metformin đi kèm với việc tăng nguy cơ hạ đường huyết.

Hội chứng mạch vành cấp:

• Việc sử dụng repaglinid có thể làm gia tăng tỷ lệ mắc các bệnh hội chứng mạch vành cấp (như nhồi máu cơ tim).

Sử dụng đồng thời:

• Nên cẩn thận và tránh dùng repaglinid trên những bệnh nhân đang điều trị với các thuốc có ảnh hưởng đến sự chuyển hóa của repaglinid. Nếu cần thiết phải dùng thuốc đồng thời, cần phải theo dõi cẩn thận lượng đường huyết và theo dõi lâm sàng chặt chẽ.

Phụ nữ mang thai và cho con bú

• Phụ nữ mang thai: Chưa có nghiên cứu về độ an toàn của repaslinid trên phụ nữ mang thai. Nên tránh dùng thuốc lúc có thai.
• Phụ nữ cho con bú: Chưa có nghiên cứu về repaglinid trên phụ nữ đang cho con bú. Do đó, cần tránh dùng thuốc cho phụ nữ cho con bú.
• Khả năng sinh sản: Nghiên cứu trên động vật cho thấy xuất hiện độc tính sinh sản và cho thấy sự bài tiết của thuốc vào sữa mẹ.

Người lái xe và vận hành máy móc

• Repaglinid không có ảnh hưởng trực tiếp đến khả năng lái xe và sử dụng máy móc nhưng có thể gây hạ đường huyết.
• Bệnh nhân nên sử dụng các biện pháp phòng ngừa để tránh tình trạng hạ đường huyết có thể xảy ra trong khi lái xe. Điều này đặc biệt quan trọng đổi với những người thiếu hoặc không có nhận thức các dấu hiệu cảnh báo về hạ đường huyết hoặc có các tình trạng hạ đường huyết thường xuyên. Nên cân nhắc sự phù hợp của lái xe trong những trường hợp này.

Bảo quản

• Nơi khô, tránh ánh sáng, nhiệt độ dưới 30°C.